La sera prima dell'attesa ratifica dello START II (Strategic Arms Reduction Treaty) nel 2005, l'unità FOXHOUND delle forze speciali dà il via a una rivolta armata durante un'esercitazione di addestramento a Shadow Moses, nell'arcipelago delle isole Fox in Alaska, per chiedere al governo americano un riscatto in cambio della liberazione del capo della DARPA e del presidente di ArmsTech, che si trovano sul posto per avere i dati dei testi su un nuovo tipo di arma.
FOXHOUND ha sottoposto a lavaggio del cervello i Soldati Genomici dell'unità delle forze speciali di prossima generazione e ha preso il controllo dell'impianto di smaltimento delle armi nucleari sull'isola. Facendosi chiamare "Sons of Big Boss", i soldati dell'unità si ribellano. I ribelli di FOXHOUND sono guidati da Liquid Snake. I componenti rimasti sono Decoy Octopus, Psycho Mantis, Sniper Wolf, Vulcan Raven e Revolver Ocelot.
La loro unica richiesta è il corpo del leggendario soldato detto Big Boss.
In risposta, il governo statunitense invia l'ex membro di FOXHOUND Solid Snake in missione di infiltrazione solitaria. Snake ha il compito di valutare se FOXHOUND sia in grado di lanciare un'arma nucleare, eventualmente bloccarla, e portare il salvo gli ostaggi. Alla guida della squadra di supporto viene chiamato Roy Campbell, ex capo di FOXHOUND.
Snake si infiltra a Shadow Moses e stabilisce il contatto con i due ostaggi, ma questi alla fine muoiono. Pur non essendo riuscito a salvare gli ostaggi, Snake scopre che sull'isola viene costruito Metal Gear REX e, con l'aiuto della nuova recluta di FOXHOUND Meryl Silverburgh e del progettista di Metal Gear REX Hal Emmerich, cerca la chiave PAL nel tentativo di scongiurare un lancio nucleare. La situazione è nel caos, con la resistenza opposta da FOXHOUND e l'improvvisa entrata in scena del misterioso Ninja Cyborg.
Liquid Snake vuole il corpo di Big Boss per tre motivi: primo, perchè Liquid è un clone di Big Boss; secondo, perchè vuole eliminare gli effetti collaterali della terapia genica a cui sono sottoposti i Soldati Genomici delle forze speciali; terzo, perchè vuole creare un esercito perfetto usando i geni soldato nel corpo di Big Boss. Anche Solid Snake è un clone di Big Boss e Liquid si riferisce a lui chiamandolo "fratello". Liquid sta tentando di riscrivere il proprio destino decodificando la sequenza genetica di Big Boss e, armato di Metal Gear REX, spera di fondare una nuova Outer Heaven su Shadow Moses, per esaudire l'ultimo desiderio di Big Boss.
Durante la missione, si scopre che Solid Snake è portatore del virus assassino FOXDIE. Il Pentagono vuole tenere nascoste tutte le prove dell'incidente usando FOXDIE per eliminare i ribelli e il presidente di ArmsTech che è tra gli ostaggi. Quando lascia l'isola, Snake è portatore del virus FOXDIE, mentre Ocelot vende i dati tecnici di Metal Gear REX al mercato nero.