Solid "Old" Snake
Clone del leggendario Big Boss, Snake ha salvato il mondo dalla minaccia del Metal Gear innumerevoli volte. Ha dovuto abbandonare la sua lotta ai Patriots e la ricerca di Liquid Snake (ora nel corpo di Ocelot) a causa di una malattia sconosciuta che gli ha provocato un invecchiamento precoce del corpo. Viene informato dal suo vecchio comandante, Roy Campbell, che Liquid Snake è stato rintracciato in medio oriente. Campbell chiede a Snake di uccidere Liquid.

Hal Emmerich
Brillante scienziato ed esperto informatico, conosce Solid Snake durante gli eventi di Shadow Moses e da lì in poi stringe con lui una forte amicizia che lo porterà prima a distruggere la sua stessa creazione (il Metal Gear REX), e poi a fondare con lui "Philantrophy", gruppo che si occupa di distruggere i vari Metal Gear sparsi per il globo. Darà un grande aiuto a Snake nella sua missione grazie ai suoi ultimi ritrovati tecnologici, tra cui un drone che egli stesso gestirà per supportare direttamente sul campo snake ed una tuta da combattimento che permetterà a quest'ultimo di sopportare le fatiche dei combattimenti. L'amicizia che lo lega a Snake è indissolubile e lo dimostra perennemente con piccole ma importanti attenzioni che ha verso il suo "vecchio" amico.

Sunny
Figlia di Olga Gurlukovich, venne rapita alla nascita dai Patriots. In seguito salvata da Raiden, la piccola ha vissuto sempre all'interno del Nomad (l'aereo base di snake e otacon) e pur avendo sviluppato una grande intelligenza ed una particolare predisposizione verso la tecnologia, non ha mai visto il mondo esterno. Fornisce supporto a Otacon aiutandolo a riparare e programmare computer o altri oggetti tecnologici.

Roy Campbell
Amico, compagno ed ex superiore di Solid Snake, è stato il suo comandante nelle missioni di Zanzibar Land e Shadow Moses. Sfruttando la sua posizione all'interno dell'ONU, riesce ad ottenere informazioni su Liquid Snake, informazioni che andrà a passare a Snake assieme al suo incarico.

Raiden
Addestrato fin da piccolo nell'arte della guerra da Solidus Snake -fratello di Solid-, viene usato dai Patriots, durante gli eventi della Big Shell, come test per un programma di controllo sociale: l'S3. Grazie all'aiuto di Solid Snake ed alla sua forza di volontà, riuscirà a sottrarsi al controllo dei Patriots e riacquisire il proprio libero arbitrio, non prima però di aver ucciso Solidus e aver compreso dalle sue stesse labbra come il mondo sia in uno stato di perenne controllo. Al termine della missione, si sposa con la futura madre del suo bambino, Rosemary; le cose andarono male a causa del comportamento di Raiden, scombussolato dalle rivelazioni di Solidus. Dopo aver abbandonato Rosemary, viene contattato da Big Mama, la leader di un gruppo di resistenza contro i Patriots, che gli rivela di aver individuato l'ubicazione della figlia di Olga, Sunny, detenuta nell'area 51. Riesce con successo a salvarla, affidandola a Snake ed Otacon, dopodiché partecipa ad un'operazione congiunta con Big Mama per recuperare il corpo di Big Boss dai Patriots. L'operazione fallisce a metà, poiché Raiden viene catturato, per venire poi liberato successivamente dalla stessa Big Mama e finisce per lavorarci assieme.

Rosemary
Rosemary faceva parte della squadra che ha supportato Raiden durante gli eventi del Big Shell, il suo ruolo era quello di analista. Al tempo era fidanzata con lo stesso Raiden, che dopo la missione le aveva chiesto di sposarlo dopo aver saputo di aspettare un bambino. Le cose non andarono bene, a causa del comportamento di Raiden, scombussolato dalle rivelazioni fattegli da Solidus sul suo passato. I due si lasciarono ed a causa dello stress, lei perse il bambino in un aborto. Riuscirà a ripartire nella sua vita facendo da psicologa per l'esercito.

Big Mama
Misteriosa donna che è a capo di una forza di resistenza anti-Patriots in Repubblica Ceca, denominato Esercito del Paradiso Perduto. Conttatterà Raiden per dargli informazioni sulla figlia di Olga, Sunny, detenuta nell'area 51; in seguito, cercano di recuperare il corpo di Big Boss, con successo, ma Raiden viene catturato. Big Mama riuscirà però a recuperarlo, per poi lavorarci assieme. Verrà incontrata da Snake al quale farà dichiarazioni sconcertanti sul suo passato, presente e futuro.

Drebin
Durante la sua prima missione in medio oriente, Snake incontra questa misteriosa figura che si presenta come un mercante d'armi in grado di "aggirare" il SOP (il sistema di controllo dei Patriots) e procurare a chiunque delle armi fuori dal controllo dei Patriots. Perennemente accompagnato da una scimmia e munito di un mezzo militare per muoversi attraverso il campo di battaglia e che usa come negozio in movimento, quest'uomo sembra conoscere molte cose sui Patriots, su Liquid e su Snake stesso.

Beauty and Beasts Unit
Quattro pericolose minacce assoldate con lo scopo di uccidere Solid Snake. Tanto belle quanto letali, non si fermeranno di fronte a nulla pur di raggiungere il loro obbiettivo. Ognuna di esse rappresenta uno stato d'animo e combattono usando uno speciale esoscheletro in grado di avvantaggiarle nel campo di battaglia. Il loro passato è ignoto e sembra che ognuna di loro abbia avuto a che fare con le guerra sin dall'infanzia.

Vamp
Quando era piccolo rimase sotterrato dalle macerie di una chiesa fatta esplodere da un terrorista e per sopravvivere dovette bere il sangue dei propri cari morti nell'esplosione. Da adulto si unisce alle forze armate statunitensi, venendo assegnato all'unità speciale Dead Cell, che provocherà gli eventi della Big Shell. Dopo aver scoperto che la sua unità è stata spazzata via per volere dei Patriots, si unisce a Liquid Ocelot, diventandone inoltre il braccio destro nella lotta ai Patriots. Sta da tempo cercando la pace derivante dalla morte, vedendo in Raiden, l'operativo che su Big Shell lo ha sconfitto più volte, la sua unica speranza.

Naomi Hunter
Dottoressa che forniva supporto via codec a Solid nella sua infiltrazione a Shadow Moses. Nel corso della missione si scopre che non solo gli aveva iniettato il Fox-Die, ma anche che era una spia infiltrata nei ranghi governativi. Nei momenti successivi alla missione su Shadow Moses, viene messa in arresto ed imprigionata; dopo poco tempo però, riesce ad evadere e fa perdere le sue tracce, fino a farsi trovare al fianco di Liquid Snake in medio oriente. Dopo la missione in medio oriente, Snake riceverà dalla donna un messaggio contenente una richiesta d'aiuto e la promessa di spiegazioni se l'avesse soccorsa.

Liquid Ocelot
Oramai Ocelot ha perso il controllo ed ha ceduto il proprio corpo alla volontà di Liquid Snake, fratello di Solid. Il suo obiettivo è quello di impadronirsi del SOP e creare il sogno di suo padre: Outer Heaven. Comprende che per attuare il suo piano deve sottostare alle regole del sistema per poi conquistarlo dall'interno. Crea quindi una compagnia militare privata che arriva a gestire le 5 maggiori esistenti al mondo, conquistando una posizione egemone su ogni campo di battaglia che gli permetterà di accedere alle risorse necessarie al suo piano.

Meryl Sylverburgh
Figlia del colonnello Campbell, combatte al fianco di Solid Snake a Shadow Moses. Dopo averlo aiutato nella sua missione, i due si ritirano lontano dall'azione con la speranza di farsi una vita assieme. La cosa però non funziona ed i due si separano dopo poco tempo. A causa degli eventi accorsi a Shadow Moses, le porte della sua tanto sperata carriera militare le vengono precluse. Col passare degli anni scopre di non essere la nipote di Roy Campbell, bensì d'esserne la figlia, arrivando a troncare ogni contatto con lui. Riesce, dopo diverso tempo, nel suo sogno, entrando nell'esercito e finisce assegnata al comando d'una squadra del CID, il reparto d'indagine dell'esercito statunitense. La sua squadra viene nominata "Rat Patrol 01", che la denota quindi come la squadra migliore del reparto.

Johnny Sasaki
Membro della "Rat Patrol 01" è un soldato dall'aria estremamente imbranata nonostante affermi di partecipare ad azioni militari da 10 anni. Ha una debolezza intestinale che lo porta spesso ad avere problemi, spesso direttamente sul campo, diventando protagonista degli sberleffi dei suoi compagni e di situazioni tragicomiche imbarazzanti. Ha il ruolo di gestire la difesa della squadra con mine e sensori quando si devono fermare in un luogo e creare quindi un perimetro di sicurezza. Soprannominato Akiba, poiché abituale frequentatore del quartiere Akihabara di Tokyo, in cui è riuscito a mettere le mani su della tecnologia sofisticata che utilizza sul campo per facilitarsi le cose.

Ed
Vice-comandante della "Rat Patrol 01", ha un carattere deciso ed è molto sicuro di sé. Buon amico di Jonathan, nella squadra ha il ruolo di tiratore scelto e operatore radio.

Jonathan
Membro della "Rat Patrol 01". La sua grande stazza unita alle ottime prestazioni sul campo lo favorisce nel conferire ulteriore sicurezza alla squadra. Buon amico del vice-comandante Ed.

Mei Ling
Giovane e brillante ragazza, creatrice del radar Soliton e esperta di letteratura cinese. Dopo essersi laureata al MIT, entra a far parte della NRO (un' agenzia americana affine alla C.I.A) ed in seguito viene chiamata per far parte del gruppo di supporto a Snake durante l'infiltrazione a Shadow Moses. Grazie a conoscenze nell'ambiente governativo e militare, si è guadagnata un posto come capitano della "Missouri", una corazzata della seconda guerra mondiale utilizzata dapprima come attrazione in un museo delle Hawaii, e successivamente come mezzo d'addestramento dei nuovi marinai.