Termine generico indicante macchine di dimensioni comprese tra un micrometro (un millesimo di millimetro) e un nanometro (un milionesimo di millimetro) che usano la tecnologia MEMS (Micro Electro Mechanical Systems). Un esempio di nanomacchine potrebbe essere un aggregato di proteine con la struttura simile a un motore artificiale le cui parti sono costituite da biomolecole come DNA, proteine e resine.
Nell’incidente di Shadow Moses, Naomi Hunter inietta a Solid Snake le nanomacchine, tra le quali una che fornisce e somministra adrenalina, nutrienti, zucchero, farmaci nootropi e benzedrina; una che ricarica le batterie di un dispositivo per le comunicazioni; e una per infettare l’organismo con il virus FOXDIE. Le nanomacchine limitano inoltre le azioni dell’ospite, come sparare con armi, e ne stimolano le fibre muscolari mediante le motilità ciliare. Quattro anni dopo, Raiden conclude con successo l’infiltrazione solitaria nella Big Shell grazie alle nanomacchine più avanzate di seconda generazione iniettate nel suo corpo. Anche la loro funzione contemporanea di terminali di rete è stata ulteriormente perfezionata, inoltre le nanomacchine gestiscono compiti quali l’intrusione in remoto nei terminali e nodi collegati alla rete di supporto operativo della Big Shell, la gestione delle comunicazioni all’interno del corpo, la creazione dinamica di allucinazioni mediante nanomacchine endocraniche e il controllo e la gestione in remoto dei segni vitali (SV). È aumentato anche il numero di persone alle quali sono state impiantate le nanomacchine, e quasi tutti coloro che hanno a che fare con i Patriots o sono sotto il loro diretto controllo hanno le nanomacchine nei loro corpi.

Cinque anni dopo l’occupazione della Big Shell, AT Security riesce a produrre nanomacchine ancora più complesse e di vasto impiego. Tra i nuovi utenti ora figurano gli eserciti regolari delle potenze alleate, come il personale militare USA, i soldati CMP e organizzazioni pubbliche quali le agenzie di polizia. In passato le nanomacchine erano progettate per controllare e gestire un singolo corpo, mentre ora servono a controllare un intero gruppo. In quelle usate per il sistema di controllo del campo di battaglia “Sons of the Patriots” (SOP), è inserito l’ID dell’utente che serve ad autorizzare (tramite il controllo dell’ID) l’uso di armi da fuoco gestite dal sistema, ecc. Le nanomacchine sono progettate per l’uso alla pressione di 1 atmosfera, per cui dove la pressione atmosferica è bassa, come sui monti elevati, non funzionano bene e aumenta la secrezione di sostanze neurali, a causa della diversa concentrazione di ossigeno nel sangue. Di conseguenza, i soldati CMP nelle regioni montuose del Sud America vanno a combattere in stato di intossicazione poiché le loro nanomacchine secernono troppo anestetico neurale.